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局部載藥塗層預防種植體周圍感染的研究進展

下面將為您介紹局部載藥塗層預防種植體周圍感染的研究進展的相關內容,這將會花費您約兩到三分鐘的時間進行瀏覽,感謝您的閱讀:預防局部藥物塗層種植體周圍感染的研究進展

牙科采用純钛材料種植體10年成功率已達90%以上,但種植失敗時有發生。
研究表明,種植5年後,感染周圍的種植體發生率高達14%,種植體周圍感染是種植失敗的主要原因之一。
菌斑生物膜的形成是種植體周圍感染發生和發展的啓動因素,一旦形成,就很難去除。
研究表明,以菌斑生物膜形式殺滅微生物所需抗菌劑的濃度是殺滅浮遊微生物所需濃度的1000倍。
因此,預防種植位點早期感染非常重要。

一些學者建議術前預防性全身抗生素治療,以降低術後感染的風險。
然而,抗生素全身給藥具有靶點藥物濃度低、全身毒副作用等缺點。
因此,爲了防止術後感染,提高種植成功率,尋找有效的方法來提高種植體的表面抗菌性能至關重要。
目前,在钛種植體表面抗菌改性研究中,局部藥物塗層因其毒副作用小、抗菌性強而備受關注。

1.局部藥物載體

1.1羟基磷灰石載體

羟基磷灰石(HA)其成分與晶體結構類似于骨礦物質,具有良好的生物相容性和骨傳導性,被廣泛用作治療骨科疾病的骨替代品。
18世紀初,LeGeros第一次用凝膠法在室溫下制備片狀HA,避免高溫分解、熱應力過大等制備缺陷,證明其作爲藥物載體的可行性。
近年來,學者提出了一種基于分子水平單體無機聚合反應的新型溶膠一凝膠法,將單體混合在分子水平,然後在低溫下反應,生成多組分材料。
用這種方法制備HA將藥物與鈣磷酸鹽成分或液相介質混合,而不是將藥物載入材料表面或孔隙中,與傳統藥物混合HA與局部藥物塗層相比,可以在一定程度上控制藥物的釋放率。

在過去的十年裏,學者們做了很多關于HA作爲抗生素載體的研究。
大量的體外和動物實驗證實了抗生素載荷HA它可以作爲種植過程中控制感染的預防措施,也可以作爲治療骨組織感染的手段。
隨著研究的深入,蛋白質發生在骨形態(BMP)、β
還包括轉化生長因子、抗炎藥、抗腫瘤藥甚至激素類藥物HA研究成骨、抗炎、抑制腫瘤細胞生長等但隨著臨床應用的增加,HA塗層表現出一定的局限性。
由于磷酸鈣在體液中具有一定的溶解性,塗層在植入一段時間後可能會崩解,導致骨結合失敗。
脫落的塗層顆粒在種植體周圍積累,刺激各種吞噬細胞反應,骨細胞積極引起骨吸收,導致種植體松動;
塗層脫落使細菌容易入侵,甚至引起種植體周圍炎症。
因此,二氧化钛納米管是爲了提高藥物載體與钛基底的結合(TNT)以及TNT-HA國內外學者逐漸關注複合塗料。

1.2二氧化钛納米管載體

自從Zwilling等對TNT首次報道以來,學者進行大量實驗,探究TNT應用于生物醫學領域。
發現理化性能好TNT作爲一種局部藥物載體,它在人體植入裝置的表面改性中具有很大的應用價值,如整形手術移植、血管支架和牙科植入物。
Popat等2007年報道了TNT作爲牛血清蛋白和溶菌酶載體的可行性。
Dittmar在血管支架材料表面制備良好的生物相容性TNT,並將紫杉醇作爲紫杉醇載體,在體外釋放實驗中觀察到紫杉醇的緩慢和持續釋放,證明了紫杉醇的緩慢和持續釋放TNT可作爲藥物緩釋載體。
此外,已有研究證明TNT抗菌劑作爲抗菌劑載體,不僅沈積在材料表面,還滲透到納米管中。
將慶大黴素、銀離子、氧化鋅等抗菌物質加入TNT在中間,細菌的粘附和生長可以明顯抑制種植體表面。
研究表明,鋅是通過陽極氧化和水熱處理在钛種植體表面獲得的TiO2納米粒子摻雜TNT塗層通過改變反應條件來調整金屬的混合濃度TNT塗層具有良好的抗菌活性,促進骨髓幹細胞成骨分化,增強骨結合。

HA與TNT作爲藥物載體,抗菌劑的穩定性和持久性釋放仍有待改進。
植入早期藥物的突然釋放通常是不可避免的。
此時,大量的藥物釋放可以防止細菌粘附,但也會導致局部藥物濃度過高和藥物浪費。
隨著時間的推移,周圍組織釋放的抗生素急劇減少,可能導致耐藥菌的産生,甚至細胞毒副作用。
藥物的釋放率由載體的表面形狀、幾何尺寸和藥物分子的大小決定。
研究通過控制抗菌劑的形狀、大小或改變載體的結構來提供抗菌劑釋放開關其他方法控制釋放速率,但尚未應用于臨床實踐。
此外,作爲骨種植體,如何在促進周圍骨結合的同時發揮抗菌作用是種植體表面改性的另一個研究熱點。
近年來,研究表明,骨髓幹細胞的分化對生長因子的作用時機非常敏感,並將攜帶BMP或TGF-β
當生物分子的材料立即植入時,藥物可以作用于周圍細胞,但此時産生的效果不利于骨髓幹細胞的分化。
因此,研究人員提出了如何更准確地控制局部藥物系統的釋放速率的新想法,通過構建生物降解藥物載體,通過改變聚合物的降解速率來調節藥物釋放動力學。

1.3生物降解載體

水凝膠是一種三維交聯的親水聚合物,可用于負載各種生物分子。
同時,在骨骼形成和改造過程中,身體會表達各種金屬基質蛋白酶(MMP)。
可被選擇在研究中MMP降解的多肽序列,經藥物修飾後與水凝膠進行交聯反應,在MMP酶切作用下,隨著多肽的降解,所載藥物可以釋放。
pH-敏感的藥物載體可以根據周圍組織的酸堿度改變自身的降解速率,然後調整釋放速率。
例如,在治療以酸性微環境爲特征的骨髓炎時,可以加入抗生素HA然後在材料表面合成一層pH-敏感聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球,這些微球在周圍微環境酸堿度變化的刺激下發生構象改變,與單純加載抗生素的HA與塗層相比,釋藥率可以更准確地控制。
口腔菌斑生物膜也表現爲酸性微環境,研究人員使用pH-嵌段共聚物納米顆粒作爲抗菌載體治療相關感染,抗菌效果顯著提高。


2.各類抗菌劑

2.1傳統抗生素

自20世紀70年代以來,抗生素一直與骨水泥混合。
研究發現,與全身抗生素混合的骨水泥可以控制骨水泥粘接後無菌性松動、深度感染等並發症的發生。
因此,學者們開始嘗試在钛種植體表面制備抗生素塗層。
慶大黴素具有熱穩定性和廣泛的抗生素譜,是钛種植體表面制備抗生素塗層的常用抗生素之一。
甲硝唑作爲治療厭氧菌感染的臨床常用藥物,也用于制備和研究種植體表面的抗生素塗層。
體外實驗證明,甲硝唑抗生素塗層對牙龈啉單胞菌有顯著的抗生素作用。
隨著研究的不斷深入,各種藥物釋放系統不斷改進,但仍難以獲得能夠在有效濃度內長期釋放抗生素的抗生素塗層。
簡單的物理吸附藥物會導致抗生素的突然釋放。
抗生素改性後與載體共價結合可獲得長期抗生素能力,但在最低抗生素濃度下長期釋放的風險。

2.2非抗生素有機抗菌劑

考慮到非抗生素有機抗菌劑産生耐藥菌的低風險,氯己定、氯二甲酚等廣譜抗菌劑在日常生活中得到了廣泛的應用。
氯己定爲雙胍化合物G 、G-細菌和真菌具有很強的抗菌作用,可以顯著減少口腔菌斑生物膜的形成。
研究表明,氯己定可以吸附到钛表面HA塗層或氧化層對金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌有很好的抑菌作用,但其生物相容性仍有待進一步探索和研究。

2.3金屬抗菌離子

在自然界中,一些金屬離子本身具有抑制或殺死微生物的作用。
無機抗菌劑銀、鋅、銅已用于制備種植體表面的抗菌塗層。
研究發現,在生物陶瓷中混合銀離子可以顯著抑制細菌在材料表面的粘附,高濃度銀離子具有很強的殺菌效果;
銀離子TNT對金黃色葡萄球菌、大腸杆菌等具有良好的抗菌性,但也能增強二氧化钛光催化抗菌性。
近年來,對納米銀抗菌材料的研究逐漸興起,具有抗菌性強、效果快、效果長、耐藥性差等優點。
但隨著研究的不斷深入,銀離子對人體和哺乳動物的危害也暴露出一些問題。
因此,銀抗菌材料的應用範圍和劑量仍需進一步探索。
鋅離子已被證明具有抗菌作用,我們的研究小組通過水浴制備了氧化鋅納米顆粒TNT抗菌塗層發現,該塗層不僅能抑制細菌在種植體表面的粘附,還能促進骨髓幹細胞的成骨分化。

2.4抗菌肽

抗菌肽是由多細胞生物本身的防禦系統産生的具有高效廣譜抗菌活性的小分子肽,具有抗菌譜廣、不易産生耐藥性等特點。
許多學者甚至認爲,陽離子抗菌肽可能成爲傳統抗生素的潛在替代品。
近年來,研究表明,生物體中的天然抗菌肽可以作爲合成抗菌肽的模板,通過物理浸潤或共價組合合合成抗菌肽Tet-213、Tet-20、HHC-36和GL13K與種植體表面混合的藥物載體在體內外實驗中具有良好的抗菌性和組織相容性。
HHC-36是一種時效性很高的廣譜抗菌劑,已成爲目前大量定量構效關系研究的對象。
將其摻入HA或TNT可有效抑制金黃色葡萄球菌感染的發生。
HHC-36的C末端修改後的抗菌肽命名爲Tet-213,物理浸潤法Tet-213多孔加入钛表面HA在中間,藥物塗層對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌有很強的抑菌作用,沒有發現MG-63人骨肉瘤細胞的細胞毒性作用。
人工修飾人唾液腺分泌蛋白中部分氨基酸,獲得陽離子抗菌肽GL13K,研究證明GL13K可與細菌內毒素結合,防止其發揮作用。
修飾後的種植體具有良好的理化性能和組織相容性,對銅綠單胞杆菌和大腸杆菌具有良好的抗菌性。

局部載藥抗菌塗層旨在通過表面修飾賦予種植體抗菌性能,防止術後感染或對種植體周圍炎症進行早期幹預治療。
大量的體外實驗甚至臨床前動物實驗證明,這些抗菌塗層的抗菌效果明顯優于傳統的全身抗生素治療。
然而,相關臨床研究的實施面臨著許多困難。
我相信,隨著材料學的發展和生物研究技術的進步,臨床上將采用安全高效的改性技術。

來源:李濤、王娜、張振庭. 局部藥物塗層預防種植體周圍感染的研究進展[J].2017年(05)北京口腔醫學:297-300.

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